La Dra. Temperance Brennan (Emily Deschanel) es una excelente antropóloga forense que trabaja para el Instituto Jeffersonian (basado en el Instituto Smithsoniano) y es, además, escritora de novelas, como el thriller policíaco La Pista en el Hueso. Generalmente interviene en investigaciones de asesinatos cuando los restos de las víctimas están irreconocibles. Posee una extraordinaria habilidad para descifrar claves ocultas en los cuerpos de las víctimas. Temperance Brennan trabaja junto al agente especial Seeley Booth (David Boreanaz) de la unidad de Investigaciones de Homicidios del FBI. Booth, un agente formado en el ejército, no cree en la ciencia ni en los científicos. Está convencido de que la clave para resolver los crímenes radica en descubrir la verdad a través de aquellos que aún están vivos -testigos y sospechosos- mediante técnicas tradicionales. Por este motivo, choca con la Dra. Brennan tanto en el terreno profesional como en el personal. Brennan se siente más cómoda trabajando junto a su colega Angela Montenegro (Michaela Conlin), su mejor amiga y fiel seguidora, quien ha creado un excelente método para representar las escenas del crimen tridimensionalmente. Completan la serie Zack Addy (Eric Millegan), asistente de Brennan, un joven prodigio que padece síndrome de Asperger; Jack Hodgins (T.J. Thyne), biólogo experto en insectos y minerales, aunque su hobby son las teorías de la conspiración y el Dr. Daniel Goodman (Jonathan Adams), jefe de Brennan; a partir de la segunda temporada la Dra. Camille Saroyan (Tamara Taylor) se incorpora a la serie como la nueva jefa de Brennan.